Nos primórdios do município de São Paulo de Piratininga, a região de Cambuci era utilizada como trilha para poder chegar no Caminho do Mar e que, por fim, chegasse ao município de Santos[6]. Durante o caminho, os tropeiros lavavam seus pés no Córrego do Lava Pés, que tem este nome justamente pelo seu uso, além disso, descansavam por algum tempo alimentando os seus animais de carga[7]. Devido ao uso constante dessa região surgiu a necessidade de desenvolver ao redor da trilha um pequeno comércio e algumas chácaras, sítios e fazendas, e isso ocorreu a partir de 1850.
Nos anos de 1870 foi construída a Capela Nossa Senhora de Lourdes por Eulália Assunção e Silva (), devota da santa. A capela tem o mesmo estilo da gruta localizada na França em Lourdes.
O bairro do Cambuci foi considerado por moradores, durante o século XX, o berço do Anarquismo, já que era alvo de muitas manifestações operárias. Além disso, houve durante a Revolta Paulista de 1924 a ocupação de rebeldes na Igreja da Glória (na época, Igreja do Cambucy),[10] liderada pelo general Isidoro Dias Lopes pela sua localização no ponto mais alto da região. Durante 23 dias, os operários tomaram aquele espaço e enfrentaram as tropas legalistas para que, assim, tivessem a queda do presidente Artur Bernardes. Portanto, o Cambuci foi um dos palcos da revolução junto com o Brás e a Mooca, os quais no fim ficaram devastados.
Em contrapartida a toda destruição, Cambuci teve Alfredo Volpi como morador fiel a região, ele representou em sua arte também nos distritos do Brás e Ipiranga.[
Apesar de já existir ocupação do local desde os primórdios do município, o bairro surgiu oficialmente apenas em 1906[11]. Na época, era apenas passagem para o centro, sendo ocupado majoritariamente por fazendas e plantações. Com a oficialização, as ruas foram criadas e os terrenos foram loteados.
Nas décadas seguintes, acompanhando a industrialização do país, toda a região, incluindo os bairros vizinhos, Ipiranga e Mooca, serviu à instalação de diversas fábricas, o que atraiu grande massa de trabalhadores imigrantes, especialmente italianos e sírios-libaneses, a viver no bairro, delineando características do bairro preservadas até hoje, como velhos galpões fabris e sobradinhos operários.
A partir da década de 1970, as fábricas começaram a abandonar o bairro, seguindo a tendência de se mudar para locais mais afastados na Região Metropolitana de São Paulo e no Interior de São Paulo. O bairro, aos poucos, mudou seu aspecto fabril para se tornar um bairro de serviços, passando a concentrar grande variedade de comércios no eixo do Largo do Cambuci e Avenida Lins de Vasconcelos.
Os terrenos abandonados deixados pelas antigas fábricas atraíram os moradores sem-teto, e em contrapartida, há espaços de intervenções artísticas, como o grafite. Um dos maiores exemplos são as obras d'Os Gêmeos, principais expoentes do grafite paulistano atual e ...
